新潟市医師会報より
代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（Metabolic Dysfunction Associated Steatotic Liver Disease：MASLD）の診断と治療
済生会新潟病院 予防医療センター長 消化器内科部長
石川 達
緒言
生活習慣病と脂肪性肝疾患との関連性が注目されている。アルコール依存症（alcoholic）や肥満者（fatty）のような差別的表現を避けるために2023年6月、欧州肝臓学会（EASL）、米国肝臓病学会（AASLD）、ラテンアメリカ肝疾患研究協会（ALEH）が合同で脂肪性肝疾患の病名・分類法の変更を発表した。本邦でも2024年8月に日本消化器病学会、日本肝臓学会によって「脂肪肝（fatty liver）」は「脂肪性肝疾患（Steatotic Liver Disease：SLD）」に、「非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）」は「代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）」に、「非アルコール性脂肪肝炎（NASH）」は「代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）」に改称された。従来のNAFLD患者と診断された方の96～98％はMASLDと診断が一致すると報告されていることが判明し1，2）、「NAFLD≒MASLD」として扱ってよいと結論づけられている。広く知られたウイルスやアルコールを背景にした慢性肝炎ではなく、生活習慣病をベースとした肝疾患患者から、ハイリスク患者を見極めるための検査と治療介入の重要性が高まっている。本稿では肝がんの予後改善を視野にいれた脂肪性肝疾患治療につき概説する。
慢性肝炎から肝発がん
慢性肝炎は肝臓の細胞の炎症が続き、破壊されていく疾患である。肝がんの原因の約7割はC型肝炎、約2割がB型肝炎と大部分を占めていたが、直接作用型抗ウイルス薬（DAA）の登場によりC型肝炎ウイルスは消失させることが可能となり、結果として、ウイルス性肝炎による肝がんは減少する一方で、それ以外に起因する肝がんが右肩上がりに増えている3）。
ウイルス性肝炎が寛解時代に入ったことで、肝がんは減少すると考えられていたが、新たな世界的な分析によると、肝がんは46か国でがんによる死亡原因の上位3位以内にランクされており、新たな症例数および関連する死亡率が急激に上昇すると予測されている4）。
すなわち、肝がんの新規症例数は、今後20年間で55％増加し、2040年には140万人が新たに診断されると予測されている。さらに、2040年までに推定130万人が死亡することも予測されており、これは56.4％の増加となる。
この最新の予測では、HBV感染症の予防接種、検査、治療およびHCV感染症の全人口検査と治療など、現在の肝がん予防対策とともに、集団におけるアルコール消費量を減少させ、「糖尿病と肥満の有病率上昇を抑制する対策」を緊急に強化する必要性を強調するものであり、これらの対策はすべて、肝がんのリスク軽減に有効であるとされている。
すなわち、今後の肝がん発症を抑制するには糖尿病と肥満にかかわる脂肪性肝疾患の予防ならびに治療が急務とされる4）。
肝がん治療への肝予備能から考える治療指針
肝がんの自然史からは、肝予備能が重要視される。すなわち、肝予備能を維持することにより、肝がんの治療の継続が可能となるが5）、当科における肝がんに対する肝動脈化学塞栓療法（TACE）の予後因子においても、経皮的ラジオ波焼灼療法（RFA）においても肝予備能であるChild Pugh分類が最も重要な因子であった6，7）。
脂肪性肝疾患のすべてが治療対象ならびに肝生検などでの診断を要するかは重要な課題であり、肝予備能を鑑みた治療介入が望まれる。原因検索されない、あるいは無症状であるがゆえに肝線維化が進展し門脈圧亢進症にいたる症例に当科では積極的にInterventional Radiology（IVR）により肝予備能の改善を図ってきた8-13）が、その段階に至る前に治療介入することが急務である。
1）ALT30IU/L以上患者の治療意義
2023年に日本肝臓学会から奈良宣言が提言された。ALT30IU/L以上の肝発がんリスクは2009年厚生労働省研究班「JPHC Study」でも報告されている。40～69歳の男女19,812人を12年間の追跡調査を実施し、ベースライン時のALT値と肝発がんリスクとの関連について調査し、血清ALT値と肝発癌リスクを検討すると肝炎ウイルス非感染者18,576人においても、ALT29IU/L以下を1とすると30－69IU/Lの集団の発がんリスクは6.5倍で、ALT70IU/L以上では60.5倍で肝炎ウイルスの感染を問わず、ALT30IU/L以上例は、肝発がんの抑制を目指した治療が必要であるとされている14）。
2）脂肪性肝疾患と糖尿病の関連性
2型糖尿病とNAFLD/NASHに関する世界20か国のランダム効果メタ解析によると2型糖尿病におけるNAFLDの推定有病率は全症例（n＝49,419）55.5％、東アジア（n＝33,911）52.0％で15）、全Communityの25％、Obesityの80％、2型糖尿病の65％がNAFLDとも報告されている16）。肝予備能から肝生検の適応を考える。
NASH/NAFLD診療ガイドライン2020ではFIB-4 index（フィブフォー・インデックス）も推奨されている17）。FIB-4 indexは血液検査項目のASTとALT、血小板数、年齢を組み合わせた計算式で、侵襲が少なく線維化進行例を拾い上げる有用なスコアリング法として低値（1.3未満）、中間値（1.3～2.66）、高値（2.67以上）が基準で、高くなるにつれ、肝がんリスクが高まる肝線維化が進んでいる可能性が高まる。高値であれば肝硬変に近い状態が予測され、中間値以上でも詳しい検査を受けることが推奨されている。一方で、年齢因子には議論があり、当科も参画した多施設共同研究では年齢を除いたFib-3 index（フィブスリー・インデックス）の有用性18）を報告した。今後の妥当性の再検討も重要課題である。
肝予備能では最近、「ALBIスコア」も注目されている19）。アルブミンと総ビリルビンの2項目で算出し、3つのグレードで評価される。こうした多くの検査法がある一方で、一つの検査値だけで精度高く把握できる“ワンマーカー”での診断も期待される。
肝予備能の評価としてChild-Pugh分類が世界的に最も広く利用されているが20）、Child-Pugh分類では蛋白代謝栄養状態を的確に評価するために血清アルブミン値が用いられている。一方、アミノ酸代謝状態による肝予備能評価は注目されていなかった。アミノ酸代謝を反映する分岐鎖アミノ酸/チロシンモル比（BTR）は、血清アルブミン低下に先行して低下することも報告されている21）。
単一マーカーとしてのBTRが早期肝細胞癌の予後予測因子となりうるか、また、異所性再発規定因子となりうるか検討すると、BTRは、早期肝細胞癌の予後規定因子であり、最大の異所性再発規定因子であった22，23）。
分岐鎖アミノ酸（Branched Chain Amino Acid：BCAA）製剤など治療介入のない初診時にBTRを測定し、長期経過が追えた慢性肝疾患患者520例のイベントフリーならびに生存予後予測因子においてもBTRが抽出された24）。
BTR低値のCaseではBCAA製剤の早期投与も必要である25）。
同様に単一マーカーとしてのMac-2結合蛋白糖鎖修飾異性体（以下M2BPGi）は、肝線維化を非侵襲的に評価可能な糖鎖マーカーである26）。M2BPGiは肝疾患の予後に関わる因子と考えられているが、肝予備能、栄養状態との関連は充分解析されておらず、背景肝疾患によりそのCut Off値は異なる可能性がある。M2BPGiが肝予備能、栄養指標の単一代替マーカーになりうるかを検討するべく慢性肝疾患743例の背景肝毎にCut off値を算出したところ、NASH/NAFLD例ではM2BPGiがmodified ALBI G1 vs G2-G3を予測するCut offは0.68であった27）。
NAFLD/NASH診療ガイドライン2020と当科における治療成績
NAFLD/NASH診療ガイドライン2020では2型糖尿病を有するNAFLD/NASH患者においてsodium glucose cotransporter 2（SGLT2）阻害薬の投与が肝機能と肝組織を改善させるため投与を提案する。推奨の強さ：弱（合意率100％）、エビデンスレベル：Cとされている。
当科において糖尿病合併NAFLD症例に対し、SGLT2阻害薬（SGLT2I）がNAFLDの病態改善に与える影響をLiver/Spleen比（L/S比）、肝機能、内臓脂肪面積（VFA）の推移をcomputed tomography（CT）を用いて検討した。HbA1cは6.90±0.77%から6.14±0.35%（p<0.0001）に改善し、L/S比は投与前/後：0.94±0.13/1.35±0.15（p<0.0001）、ALTは投与前/後：40.89±40.07IU/L/22.08±16.38IU/L（p＝0.00023）、フェリチンは投与前/後：128.09±115.16ng/mL/77.70±74.02ng/mL（p＝0.0008）、VFAは投与前/後：51.04±18.92cm2/m2/44.04±20.07cm2/m2（p＝0.0001）と改善した。
SGLT2I投与により、L/S比、ALT、フェリチン、VFAの改善を認めSGLT2Iは、糖尿病合併患者のNAFLDの病態改善に有用である可能性がある28）。
しかしながら、SGLT2Iの長期投与中にReboundし、治療非奏功例となる症例も存在した。Glucagon-like peptide 1 receptor agonists （GLP-1 RA）、dipeptidyl peptidase-4（DPP-4）inhibitorsなどのインクレチン関連薬はNAFLD/NASHに有用か？のCQは推奨の強さ：弱（合意率100％）、エビデンスレベル：Cである。
糖尿病合併NAFLD患者に対し、SGLT2IとGLP-1RA併用療法による病態改善への有用性をCT画像による体組成の変化ならびに臨床的効果も検討した。
対象はSGLT2Iで非奏効となりGLP-1RA併用療法を行い、かつ経時的にCT経過観察を行った糖尿病合併NAFLD患者である。肝機能、肝臓CT値、Visceral Adipose Tissue Index（VATI）、Subcutaneous Adipose Tissue Index（SATI）の変動を比較検討した。
GLP-1RA併用により、HbA1c（6.5％→6.2％）に改善され、体組成〔BMI（25.2→23.5）、Waist size（88.0cm→85.7cm）、VATI（51.5→48.3）、SATI（66.1→56.6）〕はSGLT2I単剤時よりさらに改善を認めた。糖尿病合併NAFLD患者に対し、SGLT2IとGLP-1RA併用療法により肝機能、体組成、血糖指標の改善が認められた29）。
NAFLDはメタボリックシンドロームの肝臓における表現型で脂質異常症患者においてもNAFLD合併率は高い。NAFLD/NASH診療ガイドラインが2020年に改訂され、脂質異常症合併NAFLDに対してはスタチンが推奨された。
そのような臨床背景の中、選択的PPARαモジュレーター（SPPARMα）製剤ペマフィブラートが脂質異常症患者に対して使用可能となった。脂質異常症合併NAFLD症例に対し、ペマフィブラートがNAFLDの病態改善に有用かCTによる体組成の変化を含め検討した。
対象は当院においてペマフィブラートを6か月以上継続内服し、期間内に経時的にCT経過観察を2回以上行った67例である。肝機能、肝臓CT値、Visceral Adipose Tissue Index（VATI）、Subcutaneous Adipose Tissue Index（SATI）の変動を比較検討した。
ペマフィブラート投与前後の変化を検討すると、ALTは42.0（34.5-55.0）IU/Lから18.0（14.5-24.0）IU/L（p<0.001）、ALPは251.5（194.3-339.8）IU/Lから159.4（123.6-218.1）IU/L（p<0.001）、γ-GTPは31.0（17.0-49.5）IU/Lから18.0（12.5-29.0）IU/L（p<0.001）、M2BPGiは0.73（0.46-1.02）から0.61（0.44-0.86）（p<0.010）、ALBI スコアは−3.02（−3.13-−2.88）から−3.20（−3.34-−3.02）（p<0.001）に有意に改善した。CTによる体組成ではVATIは変動せず、SATIが62.20（46.75-90.24）から60.96（41.13-89.14）（p<0.001）となり減少が認められた30）。
ペマフィブラート投与により、脂質異常症合併NAFLD症例の肝機能改善効果が得られ、特に肝臓CT値の低い症例においてより有用である可能性が示唆された。さらに長期経過でVATIの改善も得られるか、今後の検討が必要である。
結論
生活習慣病、特にメタボリックシンドロームの肝臓における表現型とされるMASLDの増加に伴い、今後も非B非C肝がんは確実に増加していくものと考えられ、今後いかにハイリスク患者を囲い込み、早期発見につなげるかが解決すべき重要な課題である。MASLD肝がんは進行癌で発見される率が高く、早期予後が不良である。MASLD肝がんは、糖尿病の合併率が高く、奈良宣言に準じ、ALT＞30IU/Lの症例をウイルス性肝炎症例と同等の定期肝がんスクリーニングを行い、治療介入が必要である。さらにMASLDは全身疾患であり、心血管疾患への予防医療も重要な課題である。
令和6年9月27日（金）
第282回臨床懇話会にて特別講演
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（令和7年8月号）
