新潟市医師会報より
『ウィルスの意味論』
阿部 志郎
人生は出会いである。本もまた然り。
2019年12月下旬、気忙しい師走の中をぶらり“ほんぽーと”図書館へ足を向けた。もともと宇宙の話題に興味があり、その方面の本に出会うためだった。
外界と隔絶した静かな空間で、自然科学・物理の書棚を一巡し隣の生物学のコーナーに足を移した時、黄色いカバーの書籍『ウイルスの意味論』が私の目を引いた。
“桜子、菫子”のような字あまり的標題のつけ方に、筆者は純粋な科学者と思った。
最初に目に飛び込んできた以下の文言は、私の好奇心をそそるものだった。
“われわれはウイルスに囲まれ、ウイルスとともに生きている。人間中心の視点からではなく、生命体としてのウイルスの視点から俯瞰したウイルスの世界を紹介したい”
しばらく立ち読みをして内容の確認をしてから、浮き浮き気分で貸出しを受けた。
奇しくも、中国・武漢市で世界を揺がす新型コロナウイルスが流行の兆しをみせていた。
自宅でくつろぎながら読み進むうちに、童話“不思議の国のアリス”の世界に迷いこんでいった。そこは35億年前の地球で、ケミカルスープの海が広がっていた。
リン脂質は寄り集まって膜となり、丸くなってシャボン玉（細胞）を作った。
そのなかに、周囲と隔絶された穏やかな環境で自分の仲間を殖やす装置RNAを手にした最初のウイルス（ウイロイド）がいた。
やがて、外に出て仲間を殖やそうと思い立ち、遺伝子を包んだカプシドの上に細胞膜の一部を外套（エンベロープ）に借りて外に出る。
他の細胞に入るには“鍵”がいる。細胞膜に鍵穴をみつけて侵入した。
仲間を作る装置は、図々しくも細胞に備えつけの装置を失敬した。
そこで仲間を一気に殖やし、また別の細胞へと渡り歩いて行く。
以後のウイルスの振舞いは一方的に住みつく寄生でなく、共生を基本理念としてるようだ。
生物界は動物細胞にミトコンドリア、植物細胞に葉緑体の共生で大きな進化を遂げた。
その時代は、各々の生物種が頻繁に共生しあって進化を競ったのかもしれない。
ウイルスは各時代を生きた生物に感染を続け、細菌、動物、植物、更にウイルスにまでも幅広く共生の対象を広げていった。
生物はDNAの遺伝情報をRNAに転写して、そのRNAをタンパク質合成酵素に渡し、タンパク質を作らせる。ウイルスはこの細胞の仕組みをさまざまな方法で乗っ取って自己を複製する。たとえばファージ（細菌に感染するウイルス）は細菌のゲノムに自分の情報を組み込み、遺伝情報の一部になって潜伏する…これをプロファージと言う。
遺伝情報の流れはDNA→RNA→タンパク質の一方向が基本的常識だったが…
RNAウイルスからRNAの情報をDNAに書き込む“逆転写酵素”かみつかった。
この酵素を持つ一群のウイルスは“レトロウイルス”と命名された。
その後、さまざまな動物でこの酵素を持つレトロウイルスが発見され、ゲノムに組み込まれて子孫につながる“内在性レトロウイルス”の存在も明らかになった。
内在性レトロウイルスとなるウイルスはエンベロープ遺伝子を欠いているため、細胞に侵入はしたが、細胞から出れなくなったドジな一群のウイルスである。
生殖細胞に感染したレトロウイルスがゲノム（遺伝子）に組み込まれる（内在化）
外来性レトロウイルスが周囲に感染を広げる（水平感染）
内在性レトロウイルスが受精卵を介して親から子に伝えられ、レトロウイルスは子の全身の細胞に組み込まれる（垂直感染）
更に内在性レトロウイルスが複製されてコピー数が増加する（増幅）
では、ウイルスによって哺乳類へ進化できたお話に触れてみます。
ヒトの胎盤には“合胞体栄養膜細胞”という細胞が集まっている構造がある。
合胞体とは細胞膜同士が融合してできている多数の核を持った細胞で、これが胎児の血管と母親の血管の間を隔てている。この膜はヒトレトロウイルスのエンベロープ遺伝子がコードするシンシチンというタンパク質の細胞融合活性により形成されると考えられている。
胎児が父親から受け継ぐ遺伝形式は母親にとって異物なので、胎児は母親のリンパ球より排除されるはずだが、この特殊な膜が胎児に必要な栄養だけを通して、母親のリンパ球の侵入を防いでいると考えられる。この機構が哺乳類へ進化する最大の必須条件である。
ウイルスの遺産に守られて、哺乳類への進化が可能になり我々は生まれてきたわけである。
我々は健康被害を及ぼす数多くのウイルスに曝されているが、その一方で体内ではヒトレトロウイルスが染色体に組み込まれて潜んでいる。
ウイルスは私達の外敵であり、また私達自身を構成する重要な要素でもある。
目を海底にむけてみよう。深海底の火山で80度の熱水噴出孔近くには熱湯中で増殖する超好熱菌（古細菌・アーキア）が発見された。ウイルスならすぐ死ぬはずの高温である。
そこにアーキアウイルスがファージしており、自ら組織・形態を変えてまでして、超好熱菌が生息できるよう配慮していた。まさに強固な共生関係と言わざるをえない。
熱水噴出孔周辺から分離された細菌やアーキアでも、そのゲノムにウイルスの活動の痕跡がみられる。つまり、ゲノムの中のクリスパー（CRISPR）と呼ばれる配列である。
これは10～15の塩基が繰り返されている短い配列で、繰り返しの間にスペーサーと呼ばれる配列がある。このスペーサーの部分に過去に感染したウイルスの一部が組み込まれている。細菌がウイルスに侵入された時、細菌のDNAにそのウイルスの遺伝情報と一致するスペーサーがあれば、クリスパー近傍のDNA切断酵素が動員されて、ウイルスDNAが認識され切断される。
このように、クリスパー配列は過去における侵入の記録であり、同じウイルスにふたたび感染された時の免疫機能を司ると考えられている。
乳酸菌ファージからの研究で生まれたゲノム編集技術
上記の機構は乳酸菌ファージから研究された。
詳述すれば、クリスパーではDNAを構成する四つの塩基（A T C G）（A…アデニン、T…チミン、C…シトシン、G…グアニン）数十個が作る回文構造（たけやがやけた的…逆から読んでも同じ文）の配列が繰り返されていて、その反復配列の間にスペーサーと呼ばれる配列が挟まっている。
クリスパーは細菌の40％、アーキアの90％に存在している。
クリスパー領域でファージが破壊される仕組みを応用して、細菌の特定の領域を破壊するゲノム編集の技術が開発された。
これは標的の領域情報をガイドRNAとして用いて、クリスパーの近傍に存在するDNA切断酵素の一つキャスナインと一緒に細菌に導入するものである。
この方法でDNAの狙った場所をピンポイントで改変できるようになった。
この手法は“クリスパーキャスナイン”と呼ばれている。
現在では、ガイドRNAを発現するDNAベクターとキャスナインを発現するベクターが市販されていて、ゲノム編集が容易にできるようになっている。
＊最近話題の薬剤（抗生物質）耐性菌への対策、研究はどうなってるのでしょうか？
ゲノム編集という革新的技術を応用したファージ療法の開発が進んでいる。
米国のローカルバイオサイエンシズ社は抗生物質耐性遺伝子を破壊するように改変したバクテリオファージ（細菌に感染するウイルス）を開発している。
耐性遺伝子の部位をつかまえるガイドRNAとキャススリー（Cas3）という酵素をコードするDNAが含まれたファージで、耐性遺伝子をキャススリーが切断する。
ゲノム編集で用いられるキャスナイン（Cas9）はDNAの二本鎖をきれいに切断する酵素だが、キャススリーはDNAを完全に分解するため修復されない。
その結果、耐性菌は死滅すると期待されている。
ファージ療法は治療目的としてまだ実現はしていないが、食中毒の防止手段として一部が実用化されている。耐性菌へのファージ療法が承認され、耐性菌が消滅して抗生物質が今まで通りの効果を発揮できる時代が到来するかもしれない。この研究・開発に期待したい。
2013年5月ブラジルで胎児に小頭症を引き起こすジカウイルス感染症（蚊に刺されて感染）が流行した。インドネシアでのジカ熱は軽症だったので原因を調べた。
ジカウイルス粒子の被膜（エンベロープ）タンパク質の前駆体となる領域にアミノ酸のうちの一つがセリンからアスパラギンに置き換えられていた。
たった一つのアミノ酸が変異した結果で、胎児に小頭症が生じた。
WHOの緊急声明で流行の半年後にジカウイルスDNAワクチンの開発が開始された。
一方で2005年にウマ用のウエストナイルウイルスDNAワクチンが承認されただけでジカウイルスワクチンも含め、人体用に承認されたものはまだ存在していてなかった。
ワクチン学は20世紀終りから急速に進展し、その革新的技術が結集されてジカウイルスワクチンの開発がこれまでにないスピードで進んだ。
特に進んでいるのは、DNAワクチンの開発である。
これは、分離ウイルスの遺伝情報のデータベースをもとに、ワクチンとして働くウイルスタンパクのDNAを設計・構築して、プラスミドに組み込んだものである。
プラスミドとは細胞の中で自律増殖する二本鎖DNAで、大腸菌で容易に大量生産できる。
このように、DNAワクチンはウイルス本体を用いないワクチンとしての長所がある。
また、新しく出現するウイルスに対してすぐにワクチン化できる。
毎年、インフルエンザウイルスのワクチンが鶏卵を使って、時間をかけて製造されていることを考えると、革新的な技術といえる。
ところが…今回の新型コロナウイルス感染症が世界的流行となり、DNAワクチンの製造が認可されたのは、ジカウイルスワクチンで予め研究・安全性がほぼ完成しており、期が熟したとばかりに比較的迅速に接種が行われたと思われる。
インフルエンザやコロナウイルスは、一本鎖のRNAウイルスなので変異が起きやすい。
それゆえ、変異ウイルスにあわせたワクチンをそのつど製造してきた。
麻疹ウイルスもRNAウイルスなので変異が起きやすいはず…どうして半世紀も同じワクチンを接種していても効果が落ちないのか？長年、疑問に思っていた。
ここに解答があった
ウイルス感染は細胞表面にある受容体への結合から始まる。
ウイルス粒子表面の受容体突物起と細胞表面の受容体は鍵と鍵穴に相当する。
これが合致すれば、ウイルスは細胞に取り込まれる。
一方、ワクチンにより免疫系が生産する中和抗体はウイルス粒子表面の特定部分に結合することで、ウイルスが細胞に感染するのを阻止する。
もしウイルスの変異が中和抗体との結合部分に起こると、ワクチンにより産生された中和抗体はこの変異ウイルスに結合できない。つまり、ワクチンが効かなくなる。
麻疹ウイルスの場合、中和抗体が効かない変異ウイルスは細胞表面の受容体にも結合できないとわかった。つまり、ワクチンが効かない麻疹ウイルスは出現はするものの細胞に感染できず増殖しない。ワクチンが効く麻疹ウイルスだけが増殖することになる。
つまり、麻疹は一種類のワクチンで排除できるわけである。
地球を覆っている雲の生成にはウイルスが関わっているらしい。
雲は核となる物質がなくては出来ない。地球全体の2/3を占める海中ウイルスは円石藻などの微生物に感染すると、大気中で酸化され親水性のエアロゾルとなる揮発性硫黄化合物（DMS）の放出を促進する。つまりウイルス感染の結果、大気中に放出されてDMSが雲を作る。ウイルスは地球環境にも影響を与えているらしい。
インフルエンザウイルスは円口類のヌタウナギ（メクラウナギ）と爬虫類から鳥類への分岐より1億年以上前から共生していた。ヌタウナギはカモの祖先である。
カモに感染すると下痢を起こし、糞便より水中に排泄され再び経口感染していた。
カモは越冬のため南下し、その間にウイルスは凍結した湖で翌年まで生き続ける。
現在、我々の周囲に存在するウイルスの多くは、インフルエンザウイルス同様、数百万年から数千万年にわたり宿主生物と平和共存してきたものである。
なぜトリインフルエンザ（H5N1）（ヘマグルチニンH、ノイラミニダーゼN…ウイルスの分類記号）が家禽のニワトリに強病原性（75％以上のニワトリを殺す強い毒性）を持つようになったのか？（これは人への毒性ではない）
中国は20世紀に入ると急激に人口が増え、カモとニワトリを大量に飼うようになる。
飛来したカモはアヒルの近くに寄りウイルスを感染させる。
アヒルはカモが家畜化されたものなので感染しても激しい症状はでない。
しかし、ニワトリにとってインフルエンザウイルスは馴染みのない異物であるため、抗体が産生されウイルスを排除しようとする。ウイルスは抗体の選択圧の下、ニワトリの間で毒性を増し高い確率で致死的感染を起こすようになる。
20世紀にカモ→アヒル→ニワトリ→ヒトという思いがけない経路をみつけ、ヒトとの接触が過密な中国から新型インフルエンザウイルスに姿を変えようとしている。
筆者・山内一也氏は1952年、東京大学農学部畜産学科家畜細菌学教室に入る。
当時ウイルスは細菌学会の一部門で扱われる程度でウイルス学の黎明期であった。
1956年、種々のウイルスワクチンを製造していた北里研究所に入所し、同所を起点にウイルス学の歴史上、重要な局面を幾多も体験してゆくことなる。
文章は実体験に基づいた説得力のある表現になっている。
爾来50年間、ヒトまたは家畜に病気を起こす病原ウイルスの研究に携ってきたが、近年、単なる病原体ではない生命体としてのウイルスに関する研究が大きく発展し、地球上におけるウイルスの生命史に興味を抱き、本書を執筆するに至ったと述べている。
＊ウイルス学の発展の経緯
ウイルスは19世紀末に初めて発見された。
そして、20世紀を通じて電子顕微鏡の開発（1940年・タバコモザイクウイルスを初映像化）もあり、ヒト、動物、植物など病気の原因としてウイルス研究が急速に発展した。
最大の成果は1980年に宣言された天然痘の根絶である。
21世紀に入ると、ウイルス学は新たな展開の時代を迎えた。
ヒトゲノム（ヒトの全遺伝子情報）の解読に伴い発展した遺伝子解析技術により、ウイルスゲノムの解析が容易になり、ウイルスの生態について新たな情報が急速に蓄積し始めた。従来の病原体としてのウイルス像は、ウイルスの真の姿ではなく、きわめて限られた側面をみたものであることが明らかになった。
では、ウイルスの真の姿とは何か？近年、小型の細菌より大きな“巨大ウイルス”の発見が相次いでいる。また、高熱、強酸性の温泉など、生物にとって到底生存不可能と考えられていた極限環境に生きるウイルスが次々と見つかっている。
これらの非・常識的なウイルスの存在は生物と生命の定義について、また生命の起源について新たな問題を提起している。
ウイルスは陸地の生物だけでなく、海洋中にも天文学的な数が存在することが判明した。海は地球上で最大のウイルス貯蔵庫であると認識され、海洋ウイルスが地球の温暖化など気候変動に関わっている可能性も指摘されている。
われわれの体にも、腸内細菌や皮膚常在菌などに寄生する膨大な数のウイルスの存在が明らかになってきた。一部は我々の健康維持に関わっている可能性があるという。
読み終えて思うこと…
ウイルスは約35億年前より、他の生物に感染し共生を原則として生き延びてきた。
ある時は、過剰なまでの手助け・補強手段で宿主の命を守る（超好熱菌など）。
宿主がウイルスを馴染みのない異物として過剰な免疫反応を起こせば、ウイルスも負けじと毒性を増し高い確率で致死的な感染を起こし報復行為に及ぶ（トリインフルエンザ）。
ウイルスに頭脳・感情はないが…“嫌いな人には攻撃的、好きな人には好意的”といった、人間臭い感情を読み取ってしまう。
これは宇宙に存在する生物まがいを含め、全ての命にある感情であり宿命かとも思われる。結局“地球は誰の物でもないのに”優秀な知能を持つ人類までも愚かな戦争をしている。
本能に踊らされ、理性でそれを制御できないのは生命の悲しい宿命なのかな？
そんな領域にまで、思索を広げてしまう書籍でした。
結語
ウイルスは35億年を絶妙な戦略と発想で戦い抜いている百戦錬磨の兵士である。
地球全体を支配する“巧妙な影の魔術師”として認識を新たにした。
人間社会との遭遇はウイルスにとって、その長い歴史の中のほんの1コマに過ぎないが、我々はウイルスの真の姿を明らかにしつつ“知恵比べ”は新たな段階を迎えている。
（原文から一部を引用しています）
『ウィルスの意味論』
| 著者 | 山内 一也 |
|---|---|
| 出版社 | みすず書房 |
| 発行日 | 2018年12月14日 |
| 定価 | 2,800円（税別） |
（令和6年2月号）
